Schon als 22-jähriger wurde Wekwerth von Bertolt Brecht und Helene Weigel als Regieassistent und Meisterschüler ans Berliner Ensemble engagiert. In den 1970er/ 80er Jahren wurde er einer der prägenden Theaterregisseure und Theaterleiter der DDR.
Geboren am 3. Dezember 1929 in Köthen/Anhalt, aufgewachsen ohne Vater und früh mit dem Terror des Krieges konfrontiert, zeigte er schon in jungen Jahren, was er unter Zivilcourage und Pazifismus verstand. Nach einer Ausbildung zum Neu-Lehrer wurde er als Leiter einer Laien-Theatergruppe von Brecht entdeckt. Ab 1951 arbeitete Wekwerth dann am Berliner Ensemble, zunächst als Regieassistent und Meisterschüler Brechts, später als Regisseur. Seine erste eigene Inszenierung war Brechts DIE MUTTER am Neuen Theater in der Scala Wien, seine erste Regie am Berliner Ensemble HIRSE FÜR DIE ACHTE (1954). Im selben Jahr war Wekwerth Regieassistent bei Brechts Inszenierung DER KAUKASISCHE KREIDEKREIS. Brecht schrieb über ihn: „Wekwerth ist einer meiner begabtesten Regisseure.“ Von 1960 bis 1969 war er Chefregisseur am Berliner Ensemble. Es entstanden zahlreiche wegweisende Inszenierungen, wie Brechts DER AUFHALTSAME AUFSTIEG DES ARTURO UI (1959), FRAU FLINZ (1960), eine Komödie von Helmut Baierl und DIE TRAGÖDIE DES CORIOLANUS (1964) von Shakespeare/Brecht sowie die DDR-Erstaufführung IN DER SACHE J. ROBERT OPPENHEIMER (1965) von Heinar Kipphardt. Seine Inszenierungen wurden zu zahlreichen Gastspielen in Frankreich, England, Ungarn, Österreich, in die Sowjetunion, nach Schweden, Italien, in die Schweiz und nach Algerien eingeladen. 1969 kündigte er seinen Vertrag am BE. An der Humboldt-Universität promivierte er 1970 über das Thema „Theater und Wissenschaft“. Er arbeitete als Regisseur am Deutschen Theater, am Wiener Burgtheater und am Londoner National Theatre. Zwischen 1971 und 1979 drehte Wekwerth auch eine Reihe von Filmen.
1977 kehrte Wekwerth als Intendant ans BE zurück. Er löste Ruth Berghaus ab und leitete das Theater bis 1991. In dieser Zeit inszenierte er u.a. Brechts GALILEO GALILEI (1977), die Uraufführung von Volker Brauns GROSSER FRIEDEN (1979) und Hanns Eislers JOHANN FAUSTUS (1982), Brechts SCHWEYK IM ZWEITEN WELTKRIEG (1989) und Kleists DER PRINZ VON HOMBURG. Von 1982 bis 1990 war Manfred Wekwerth Präsident der Akademie der Künste der DDR. In dieser Eigenschaft wurde er 1986 ins Zentralkomitee der SED gewählt, trat dort 1989 wieder aus.
Nach der Intendanz am Berliner Ensemble arbeitete Wekwerth als Regisseur unter anderem in Meiningen und Halle. Außerdem veröffentlichte er eine Autobiografie und Bücher zur Theaterarbeit, zuletzt „Mut zum Genuß – Ein Brecht-Handbuch für Spieler, Zuschauer, Mitstreiter und Streiter.“ (2009).
„Theater wird immer auch Utopie sein. Wo die Utopie aufhört, hört Theater auf. Auch Brecht wähnte sich nicht am Ende der Weisheit. Er betrachtete seine eigene Arbeit, auch die am Berliner Ensemble, als erste Anfänge eines neuen Theaters, das als Partner die große Emanzipation der Menschen begleitet, befördert, besingt.“ Manfred Wekwerth, 2004