Von 2004 bis 2009 GMD am Gran Teatre del Liceu Barcelona, übernahm er 2008/09 die gleiche Position in Frankfurt. Hier stand er in jüngerer Zeit u.a. bei Rusalka, Ariadne auf Naxos, Don Giovanni und Die Liebe der Danae (konzertant), Königskinder, Der Spieler, La fanciulla del West, Otello, beim Ring-Zyklus (CD- und DVD-Aufnahme erhältlich) sowie bei den konzertanten Aufführungen aller frühen Wagner-Opern, die als CD-Aufnahmen bei OehmsClassics erhältlich sind, am Pult.
Fulminante Erfolge feierte der einstige Staatskapellmeister der Berliner Staatsoper u.a. auch am Opernhaus Zürich, an der Semperoper Dresden, der Hamburgischen Staatsoper (2014 Salome), der Wiener Staatsoper, den Opernhäusern von Cincinnati und Sydney, an der Metropolitan Opera New York sowie bei den Bayreuther Festspielen (Die Meistersinger von Nürnberg) und beim Spring Festival Tokio.
Sebastian Weigle leitet an der Oper Frankfurt 2014/15 Hänsel und Gretel sowie Die Frau ohne Schatten, die er 2014 auch bei den Münchner Opernfestspielen dirigierte, und für deren hiesige Interpretation er 2003 zum „Dirigenten des Jahres“ (Opernwelt) gekürt wurde.
Es folgen in dieser Spielzeit Der Rosenkavalier und die Frankfurter Erstaufführung von Bohuslav Martinůs Julietta. Außerdem dirigiert er 2014/15 an der Berliner Staatsoper die Neuproduktion von Der Freischütz und Repertoirevorstellungen von Die Zauberflöte.
